AIDS/HIV


syringeUna soluzione “a colpi di terapia genica”, per rendere immuni le cellule al ceppo più comune di HIV, è pronta per essere testata sull’uomo.
I primi pazienti a ricevere il trattamento sperimentale saranno quelli con problemi di resistenza ai farmaci.

“Ad oggi esistono buoni trattamenti contro l’HIV. Infatti la lotta all’Aids rappresenta una delle storie di maggior successo degli ultimi 20 anni in medicina – ha affermato Pablo Tebas, esperto di malattie infettive presso l’Università della Pennsylvania – Tuttavia, nel corso del tempo, se i farmaci non sono presi correttamente, le persone sviluppano resistenza ai trattamenti, fino ad arrivare ad avere limitate alternative terapeutiche su cui poter contare.”

Di recente gli scienziati hanno svelato il motivo per cui una piccola percentuale di persone esposte al virus HIV non viene infettata: i globuli bianchi dell’uomo, noti come cellule T e coinvolti nella risposta immunitaria, hanno un gene chiamato “CCR5” che risulta essere del tutto superfluo per il loro corretto funzionamento ma indispensabile al virus dell’Aids per attaccare le cellule e infettarle. In questi individui, assolutamente sani, il gene CCR5 non funziona e per tale motivo si presentano resistenti all’infezione di HIV e al progredire della malattia. Il loro asso nella manica è rappresentato dal fatto che la proteina CCR5, di cui sono privi, è cruciale al virus per infettare le cellule immunitarie.

Pertanto gli esperti hanno pensato che si potesse rendere resistente al virus dell’Aids anche chi non lo è naturalmente come questi pochi soggetti più fortunati. Per farlo, spiegano, bisogna spegnere CCR5.
Gli scienziati hanno dimostrato in un recente studio pubblicato sulla rivista ‘Gene Therapy’ edita da Nature, che silenziando il gene CCR5 le cellule umane si mostrano immuni al virus. La tecnica biomolecolare si basa su proteine chiamate “dita di zinco” (zinc finger) che sono in grado di eliminare qualsiasi gene da una cellula vivente.

In teoria, i domini a dita di zinco potrebbero in questo modo rendere chiunque immune al virus.

La procedura è semplice: si prende qualche cellula T da un paziente affetto da HIV, si elimina il gene CCR5, si fanno crescere tali cellule T in laboratorio e infine vengono di nuovo iniettate nel paziente.

“In questo primo studio – ha spiegato Tebas – si infondono circa 10 miliardi di queste cellule nei partecipanti al trial, per verificare se il metodo è sicuro e se tali cellule inibiscono in vivo la replicazione di HIV. Sappiamo nel frattempo che in provetta tale tecnica è efficace”.

di Simona Barbato

VirusUn cellulare con videocamera può essere equipaggiato con un led e filtri di plastica, collegato a un pc ed essere trasformato in un dispositivo diagnostico con cui effettuare screening per Hiv, malaria o leucemia. La tecnologia che rende possibile la trasformazione è stata sviluppata presso il NanoSystems Institute dell’Università della California di Los Angeles, dove si stanno testando i prototipi.

L’acronimo del sistema da integrare ai cellulari (o anche alle Webcam) per farli diventare strumenti di diagnosi medica è Lucas (Lensless Ultra-wide-field Cell monitoring Array platform based on Shadow imaging) ed è una sorta di microscopio senza lenti che permette di identificare cellule e microrganismi in sospensione in un campione di sangue, saliva o in qualsiasi altro fluido, e di contarli quasi istantaneamente.

Ecco come funziona: il led emette la luce che viene poi filtrata in modo che il campione sia illuminato solo da determinate lunghezze d’onda; la videocamera cattura le immagini del campione, mentre dei sensori acquisiscono le informazioni sulle particelle in soluzione. Il modo in cui si comporta la luce quando incontra le microparticelle varia infatti a seconda del tipo di ostacolo incontrato (per esempio globuli rossi o microrganismi): ciascun tipo di cellula o particella ha cioè un proprio pattern di diffrazione della luce e produce un’ombra caratteristica. A questo punto, un software interpreta le ombre, le compara con quelle di un proprio archivio ed esegue una prima diagnosi. Le immagini possono poi essere inviate tramite cellulare o Internet a un ospedale.

La versione avanzata di Lucas  – chiamata “holographic Lucas” – è stata presentata all’inizio di dicembre sulla rivista Lab on a Chip. Modificando la lunghezza d’onda della luce che colpisce il campione, il nuovo prototipo è in grado di catturare immagini olografiche delle particelle a due dimensioni, che contengono quindi molte più informazioni rispetto a quelle elaborate dalla versione precedente. 

Come spiega Aydogan Ozcan, il ricercatore che lo ha ideato, Lucas non può sostituire un microscopio, ma può essere complementare. Il microscopio produce delle immagini dettagliate, quelle fornite da Lucas sono sgranate. Il vantaggio di poter disporre di un simile dispositivo sta piuttosto nel poter effettuare in tempo reale e a basso costo dei test che invece possono richiedere diverso tempo in ospedali con risorse limitate, permettendo ai medici di monitorare la diffusione di alcune malattie.

“Questi dispositivi potrebbero avere un grande impatto sia nella pratica medica sia per le analisi di citometria (cioè nella identificazione di cellule sospese in un mezzo fluido, ndr.) che si eseguono nei laboratori di ricerca”, sostiene Ozcan: “Un citometro a flusso convenzionale identifica le cellule una alla volta, mentre Lucas può identificare migliaia di cellule in un secondo con la stessa accuratezza”. Il sistema, conclude il ricercatore, potrebbe anche essere utilizzato nei luoghi colpiti da calamità naturali per monitorare la qualità dell’acqua.

Fonte: Galileo

La prevenzione

Come già detto, le vie di contagio sono quella ematica, quella sessuale e quella verticale.

La prevenzione del contagio per via ematica va fatta evitando lo scambio di siringhe, di aghi, di materiali taglienti, come forbici, bisturi, pinze. Il personale sanitario, quindi, dovrà usare strumenti sterili o monouso e, personalmente, fare attenzione a non venire a contatto con il sangue del paziente tramite tagli o ferite. Andrà limitato l’uso di emoderivati, ancorché sicuri, ed incoraggiata l’autotrasfusione. Aghi e materiale monouso andranno usati anche in caso di mesoterapia, agopuntura, tatuaggi e piercing. Lo scambio di siringhe è, ancora oggi, la modalità di contagio principale tra i tossicodipendenti.

La trasmissione sessuale, omo ed eterosessuale, invece, è nel mondo la modalità di trasmissione più diffusa. La trasmissione avviene attraverso il contatto tra le mucose, anche integre, e liquidi biologici infetti: secrezioni vaginali, liquido pre-eiaculatorio, sperma, sangue. Tutte le pratiche sessuali sono, quindi, potenzialmente a rischio. Oltre all’astinenza e al rapporto monogamico mutualmente fedele, la miglior forma di prevenzione è l’uso corretto del profilattico sin dall’inizio del rapporto.

La trasmissione verticale, cioè madre-figlio, avviene al momento del parto per contatto del bambino con liquidi biologici infetti della madre. Il rischio può essere fortemente ridotto abbassando la carica virale nel sangue materno con le terapie antiretrovirali. Nei paesi occidentali, dove le terapie sono accessibili, questa modalità è, quindi, azzerata: in Italia lo scorso anno si è verificato un solo caso. Non così in Africa, dove ogni anno 800000 bambini si infettano alla nascita.

Al momento del parto, tutti i neonati di madre infetta sono sieropositivi, in quanto ereditano gli anticorpi materni, ma non necessariamente il virus. Tali anticorpi permangono anche sino ai due anni di età, per cui è necessario ripetere il test fino a tale data. Poiché il virus è stato isolato nel latte, le madri sieropositive non dovrebbero allattare al seno. Ciò, purtroppo, non è possibile in Africa, dove l’allattamento al seno è necessario per trasmettere anticorpi contro altre malattie mortali.

La nuova sfida: accesso universale alle terapie entro il 2010

Dei 33 milioni di persone colpiti dal virus Hiv, 22 milioni vivono nell’Africa sub-sahariana, 4,2 milioni nel Sud-Est asiatico e nell’Asia meridionale, 1,7 milioni in America Latina e 1,5 milioni nell’Europa dell’est e in Asia centrale. Negli ultimi quattro anni, è aumentato di sette volte il numero delle persone che hanno accesso alle terapie nei paesi in via di sviluppo. Ad oggi, in tali paesi, 3 milioni di persone sono trattate con i farmaci (950000 nuove terapie sono state iniziate solo nel 2007), ma sarebbero in dieci milioni ad averne bisogno. Inoltre, per ogni due persone trattate, ce ne sono altre cinque che contraggono il virus. È con questa realtà che deve fare i conti l’appello all’accesso universale alle terapie e alla prevenzione, slogan della Conferenza di Città del Messico e obiettivo delle Nazioni Unite per il 2010.

Il paese più vicino all’obiettivo è la Namibia, dove i pazienti sotto terapia sono passati dall’1% del 2003 all’88% del 2007. Seguono la Cambogia, il Botswana, il Cile, la Costa Rica, Cuba e il Laos.

L’accesso universale alle terapie è un obiettivo importante, anche perché i farmaci, oltre a migliorare la qualità di vita dei malati, sono strumenti di prevenzione. Lo dimostra uno studio condotto in Canada nel centro di eccellenza della ricerca sull’Aids dell’Università della British Columbia da pubblicato su Journal of Infectious Disease. Un modello matematico calcola cosa accadrebbe se i farmaci fossero dati ad un maggior numero di sieropositivi, ipotizzando tre scenari: passando dall’attuale 50% di persone trattate al 75%, 90% e 100%, le nuove infezioni potrebbero essere ridotte rispettivamente del 30%, 50% e 60% nei prossimi 25 anni.

M. Molinari

Le terapie

 

L’Aids è, ad oggi, una malattia curabile ma non guaribile: l’infezione, cioè, non è reversibile, ma i sintomi possono essere tenuti sotto controllo. La più importante arma resta, perciò, la prevenzione.

Sulla base dei valori dei linfociti CD4 e della carica virale, i medici propongono la terapia Haart (Higly Active Anti-Retroviral Therapy). Si tratta di una multiterapia, composta da più farmaci. Il virus, infatti, ha una forte tendenza a mutare: la produzione di Dna tramite la trascrittasi inversa è un passaggio fortemente soggetto ad errori di trascrizione. Hiv diventa, perciò, facilmente resistente alle terapie, ed è necessario associare più farmaci.

La cura ha come risultato la diminuzione della carica virale nel sangue (viremia), in quanto impedisce che il virus si replichi, e l’innalzamento del numero di linfociti CD4, con conseguente maggiore resistenza alle infezioni. Affinché la terapia sia efficace, è necessaria l’aderenza del paziente: se si saltano le dosi, diminuisce la concentrazione di farmaco nel sangue, il virus torna in grado di riprodursi e dà origine a ceppi resistenti, cioè non sensibili ai medicinali.

 

La ricerca farmacologica sull’Aids è uno straordinario esempio di “ricerca traslazionale”: i medicinali sono passati direttamente dai laboratori ai pazienti, su pressione delle associazioni di malati, saltando molti passaggi della sperimentazione clinica.

 

 Il primo farmaco introdotto, nel 1987, è stato la zidovudina (o azidotimidina, Azt), un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (Nrti). Gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa si fingono basi azotate. La trascrittasi inversa utilizza questi falsi “mattoni” per costruire, a partire dall’Rna virale la doppia elica di Dna, che sarà quindi non funzionante: conterrà cioè istruzioni sbagliate, che non porteranno alla “costruzione” di nuove copie virali. Agli Nrti hanno fatto seguito altre molecole con meccanismo d’azione simile, gli inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa, che sono falsi mattoni già belli e pronti (base azotata più zucchero) e non precursori, quindi sono più facilmente utilizzabili.

Successivamente, sono stati creati altri inibitori della trascrittasi inversa, come la nevirapina (1996) e l’efavirenz (1999), che agiscono con un diverso meccanismo, e sono detti inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (Nnrti). Essi bloccano direttamente la trascrittasi inversa, legandosi all’enzima e inattivandolo, come dei lucchetti. Sono ancora oggi tra i farmaci più usati.

 Sono stati anche introdotti dei farmaci sinergici, come il ritonavir. I farmaci, infatti, per essere efficaci, devono essere metabolizzati. Per mantenere alti livelli di farmaco attivo nel sangue, lo si somministra, quindi, insieme a un “aiutante”, il booster.

Nel 1995 è stata creata una nuova categoria di farmaci, gli inibitori della proteasi (Pi): il primo è saquinavir, seguito l’anno successivo da indinavir. Essi bloccano l’enzima che taglia il precursore dando vita alle proteine che a loro volta costituiranno il nuovo virione.

Nel 2003 è approvato enfuvirtide, sinora l’unico inibitore della fusione, sotto forma iniettabile. Per entrare nella cellula, infatti, il virus deve essere inglobato, fondendosi con la membrana della cellula stessa.

Nel 2006 è approvato il primo trattamento antiretrovirale che combina tre farmaci a monosomministrazione giornaliera: efavirenz, tenofovir ed emtricitabina. L’aderenza alla terapia, infatti, è essenziale, in modo da mantenere sempre alta la concentrazione ematica del farmaco: la somministrazione di tre principi attivi in una sola pastiglia one a day aumenta la compliance. Se pensiamo che fino ad alcuni anni fa la terapia comportava l’assunzione di 25 compresse al giorno, il vantaggio è evidente.  Da pochi mesi questa formulazione è disponibile anche in Italia. 

Nel 2007 la Fda approva raltegravir, il primo inibitore dell’integrasi, che, ad aprile 2008, è stato ammesso anche in Italia all’uso ospedaliero. Impedisce l’integrazione del Dna derivato dall’Rna virale all’interno del Dna della cellula umana. Una volta integrato nel patrimonio genetico della cellula, il Dna virale costituisce un serbatoio occulto di virus che può essere eliminato solo dopo 50-60 anni, con la morte della cellula stessa: impedendo questo passaggio si limita la capacità di Hiv di replicarsi, e quindi di infettare nuove cellule, ma anche quella di rimanere latente nell’organismo. Raltegravir è un farmaco efficace: abbassa rapidamente la carica virale portandola al di sotto delle 50 copie di virus per ml, come raccomandato dalle moderne linee guida, e alza la conta dei linfociti CD4. È inoltre ben tollerato, non presentando i pesanti effetti collaterali degli altri farmaci anti –Aids. Non necessita, infine, del “booster”. Gli altri anti-HIV per poter essere attivi devono essere tutti metabolizzati per ossidazione, quindi interferiscono tra loro. Vanno allora protetti dagli altri medicinali tramite la somministrazione di un “booster”, un “attivatore”, che, se garantisce livelli elevati e costanti di farmaco nel sangue, apporta anche effetti collaterali. Raltegravir è metabolizzato diversamente. Raltegravir è un successo tutto italiano. La molecola, infatti, è stata individuata e purificata nei laboratori dell’Istituto Ricerche di Biologia Molecolare “Pietro Angeletti” (Irbm) di Pomezia. Italiani sono i ricercatori che l’hanno messa a punto, i medici che hanno condotto la sperimentazione al San Raffaele di Milano, persino il primo paziente su cui è stato provato.

Sempre nel 2007, la Fda approva maraviroc, un inibitore dell’entrata. È un antagonista del recettore CCR5, che si trova sulla superficie dei linfociti T CD4+ e normalmente serve a legare le chemochine, sostanze che si liberano durante l’infiammazione e richiamano, in aiuto, i linfociti stessi. Quando Hiv attacca un linfocita, per prima cosa si ancora al recettore CD4 presente sulla sua superficie, per mezzo della glicoproteina gp120, che sporge dall’involucro virale. Il legame provoca un cambiamento nella conformazione del complesso env: la parte detta gp120 mostra il lato in grado di legarsi al recettore per le chemochine, mentre la parte detta gp41 viene esposta all’esterno. A questo punto, il virus è saldamente ancorato alla cellula con due basi di appoggio, e gp 41 può penetrare, come un ago, nella membrana della cellula ospite, avvicinandola all’envelope virale. Segue la fusione delle due membrane, che sono fatte della stessa sostanza, e l’ingresso del virus nella cellula.

Maraviroc si lega al recettore CCR5, prendendo il posto della proteina virale: il farmaco è, cioè, una chiave falsificata che si lega alla serratura, ma non la apre. Maraviroc, però, funziona esclusivamente nelle cellule che hanno il recettore CCR5 e solo questo. Esiste, infatti, un altro tipo di recettore per le chemochine, CXCR4, che può essere utilizzato dal virus, e che non viene bloccato da questo medicinale. La terapia, quindi, non è efficace in tutti i malati, e va somministrata dopo un test genetico. L’inibitore della fusione enfuvirtide, invece, blocca gp41e gli impedisce di avvicinare la membrana virale a quella della cellula umana.

Un altro inibitore dell’entrata, CMPD167, è allo studio come microbicida nei paesi in via di sviluppo, sotto forma di gel, crema, ovulo, spugna o anello vaginale.

 

I vaccini

 

Accanto ai farmaci, sono in sperimentazione in vari laboratori i vaccini. Purtroppo, sino ad oggi gli studi clinici non hanno dato risultati positivi, tanto che, in alcuni casi, sono stati interrotti. Il virus, infatti, muta rapidamente, un po’ come succede per l’influenza ma molto più velocemente, e il sistema immunitario non è più in grado di riconoscerlo. Inoltre, la risposta naturale dell’organismo all’Hiv, a differenza di altre infezioni, è del tutto inadeguata e insufficiente a eliminare il virus. Infine, i tempi di manovra sono ristretti: il virus diventa rapidamente invisibile al sistema immunitario, perché si integra nel Dna dell’ospite.

I primi tentativi sono stati rivolti a un vaccino basato sulla proteina Env, che costituisce l’involucro (envelope) del virus. Env è anche la proteina attraverso la quale Hiv si ancora alla cellula, quindi gli anticorpi anti – env dovrebbero impedire l’entrata del virus nella cellula e quindi l’infezione dell’organismo. Tuttavia, la sperimentazione non ha avuto successo.

Altri candidati vaccini, sviluppati successivamente, provavano a stimolare la risposta dei linfociti T citotossici contro differenti antigeni dell’Hiv. Gli studi sull’unico preparato di questo tipo giunto alla valutazione di efficacia, il trivalente contro le proteine Gag, Pol e Nef, sono stati interrotti, in quanto la protezione indotta era nulla.

All’Istituto Superiore di Sanità un nuovo candidato vaccinale è entrato nella fase II della sperimentazione, che ne valuterà l’immunogenicità (cioè la capacità di indurre una risposta immunitaria) e la sicurezza. Il vaccino è rivolto contro la proteina Tat, indispensabile per la replicazione e la propagazione virale. In assenza di Tat, il virus è ancora in grado di infettare le cellule, ma non è in grado di replicarsi. Tat viene prodotta subito dopo l’ingresso del virus nelle cellule, ancora prima che il patrimonio genetico virale si integri con quello umano. Viene anche rilasciata dalle cellule infettate, e richiama altri linfociti, favorendo la propagazione dell’infezione nell’organismo. A dimostrazione dell’importanza di Tat per il virus, la sua struttura è molto più conservata rispetto a quella di altre proteine. Questo è un vantaggio nello studio di un vaccino, in quanto la proteina non si modifica nel corso dell’infezione ed è simile anche in soggetti provenienti da diverse aree geografiche. La vaccinazione con Tat potrebbe essere utilizzata sia in una strategia preventiva, per evitare l’infezione, sia come terapia, nei soggetti già sieropositivi. La fase II sarà condotta su soggetti sieropositivi e sotto terapia Haart.

 

     M. Molinari

“Non sappiamo di che malattia si tratti. Ma speriamo di non dover vedere mai più un caso analogo”. Questa dichiarazione risale al giugno 1981: il dr Samuel Broder, al National Cancer Institute degli Stati Uniti, aveva in cura un giovane uomo, gay, con la più devastante immunodeficienza che avesse mai visto. Dopo 27 anni, la situazione è profondamente cambiata da quando furono accertati i primi casi di Aids negli Stati Uniti, in Congo, e sul lago Vittoria. Ma l’iniziale sottovalutazione del problema, col conseguente ritardo nell’assunzione di azioni di politica sanitaria efficaci – la prima risposta forte è stata quella dei gruppi di pazienti, non delle autorità – ha dato all’epidemia un vantaggio che non è ancora stato recuperato.

 

Un po’ di numeri

 

Oggi l’epidemia è in stallo: la prevalenza globale (la percentuale di persone che vivono con l’Hiv) è stabile, l’incidenza (il numero di nuove infezioni) è in calo, e così, per il secondo anno consecutivo, la mortalità. Questo è stato l’effetto di una corretta politica sanitaria attuata a livello globale.

Eppure, nel mondo, sono più di 33 milioni le persone che convivono con l’Hiv, di cui 2,1 milioni sono bambini (dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, rapporto Unaids 2007). Le nuove infezioni sono 2,7 milioni l’anno e le morti correlate alla malattia 2,0 milioni: ogni 12 secondi un uomo contrae l’infezione da Hiv, e ogni 15 secondi una persona muore di Aids. Hiv e Aids hanno sinora ucciso quasi 30 milioni di persone in tutto il mondo. 

Continuando di questo passo, non sarà possibile raggiungere l’obiettivo, previsto dalle Nazioni Unite (Onu) per il 2015, di far regredire l’epidemia. “Non dobbiamo cadere nell’illusione che l’epidemia possa finire in breve tempo” ha, infatti, ammonito Peter Piot, direttore dell’Unaids, il programma di sorveglianza delle Nazioni Unite, in occasione della XVII Conferenza Mondiale Aids, che si è svolta a città del Messico dal 3 all’8 agosto 2008.

            Il 67% delle persone sieropositive (e il 90% dei bambini) vive oggi nell’Africa sub-sahariana, che conta anche il 72% delle morti per Aids. L’Aids è, in questi paesi, la prima causa di morte. Otto paesi in questa regione contano per quasi un terzo del totale delle nuove infezioni e delle morti per Aids nel mondo. Secondo l’ultimo rapporto delle Nazioni Unite, le infezioni crescono in Cina, Indonesia, Kenya, Mozambico, Papua Nuova Guinea, Russia, Ucraina e Vietnam. Ma l’incidenza aumenta anche in paesi come la Germania, la Gran Bretagna, l’Australia.      

 

            Se la prevalenza globale è stabile, quella assoluta, cioè il numero totale di persone infette, è in crescita, grazie alle nuove cure che permettono un’aspettativa di vita di circa 30 anni. E vicina alla normalità è anche la qualità della vita stessa: i pazienti in terapia sono in grado di lavorare, fare sport, avere contatti sociali. Ma vivere da malati non è come vivere da sani, per la necessità di assumere farmaci con effetti collaterali anche pesanti, e per le discriminazioni sul lavoro e nella vita sociale. Problema quest’ultimo che é stato sollevato all’ultima Conferenza, in quanto la paura dello “stigma” è una delle principali cause di ritardo nella diagnosi. E, anche se il numero di decessi correlati all’Aids è sceso negli ultimi due anni, soprattutto per effetto delle terapie, la malattia è ancora una delle più importanti cause di morte e la prima causa in Africa.

   

In Italia, come negli altri paesi occidentali, è stabile l’incidenza della sindrome conclamata e diminuisce la mortalità, secondo i dati dell’Istituto Superiore di Sanità, presentati il 4 giugno 2008. Per l’anno in corso si stimano 1200 nuovi casi di malattia conclamata, contro i 5600 del 1995, anno del picco. Ma nel 2007 non si è più registrata la tendenza al declino dell’incidenza della malattia che ha caratterizzato l’ultimo decennio: da circa tre anni gli epidemiologi stanno assistendo ad una stabilizzazione dell’incidenza di nuovi casi di Aids, come se non si riuscisse a scendere sotto una certa soglia. Questo fenomeno è dovuto al fatto che molte persone, più del 60%, arrivano alla diagnosi di sieropositività solo quando manifestano i sintomi. Se, invece, la sieropositività è accertata in fase precoce, l’utilizzo della terapia antiretrovirale può ritardare di anni, o addirittura impedire, l’evoluzione a malattia conclamata.

Aumenta invece la prevalenza delle persone che vivono con una diagnosi di Aids, circa 23000, e il numero dei sieropositivi: si stima che siano intorno ai 100-130 mila. La maggioranza non sa di esserlo (dati Osservatorio Aids dell’Istituto Superiore di Sanità). Sono cambiate anche le categorie “a rischio”, anzi non si parla neppure più di categorie ma di comportamenti a rischio. In Italia, infatti, i nuovi malati sono eterosessuali, sui 40 anni di età, che spesso arrivano tardi alla diagnosi perché non ritengono di aver avuto comportamenti pericolosi. Sono 4000 l’anno i casi di contagio, secondo i nuovi dati presentati il 4 giugno all’Istituto Superiore di Sanità (Iss): l’incidenza più alta nel 2007 si è avuta nel Lazio, seguito da Lombardia, Emilia Romagna e Toscana. Uno su quattro dei nuovi sieropositivi è straniero.    

 

Che cos’è l’AIDS

 

L’Aids è la sindrome da immunodeficienza acquisita causata dal virus Hiv.

Hiv è un Retrovirus del genere Lentivirus. Si conoscono due ceppi: Hiv-1, più aggressivo, localizzato in Europa, America ed Africa centrale, e Hiv-2, che determina una sindrome più blanda e si trova in Africa Occidentale e in Asia. Hiv è un virus molto semplice, formato da un capside, cioè un involucro proteico, con forma icosaedrica, a sua volta racchiuso da un envelope.  L’envelope ha la funzione di proteggere il virione, e si forma a partire dalla membrana cellulare della cellula ospite quando le nuove particelle virali fuoriescono. L’envelope è costituito da due strati di fosfolipidi, cioè molecole grasse provenienti dalla membrana della cellula umana. In questo doppio strato sono conficcate 70 copie di una proteina dell’Hiv, chiamata Env, che sporge dalla superficie del virus. Env ha pressappoco la forma di un fiore, con la corolla, esposta all’esterno, formata da tre petali, cioè tre copie della glicoproteina (proteina legata a uno zucchero) gp120, e il gambo, conficcato nell’envelope, costituito da tre copie dalla glicoproteina gp41. Il complesso Env permette al virus di attaccarsi ed entrare nella cellula, ed è stato target di un vaccino contro l’Hiv, oltreché di alcuni farmaci.

La sezione centrale del virione, detta core, è costituita dalla proteina p24, ed ha struttura conica. All’interno del core sono racchiusi il materiale genetico, due copie di RNA (acido desossiribonucleico, a catena singola), legate alle proteine p7 e p9, ed i tre enzimi necessari al virus per replicarsi. Come tutti i virus, Hiv deve, per replicarsi, infettare le cellule di un organismo superiore. Il virus si ancora alla cellula umana, legandosi a recettori presenti in superficie. Parte così il segnale affinché il virione sia inglobato nella cellula. Una volta all’interno, il virus ha bisogno, per replicarsi, di tre enzimi chiave: trascrittasi inversa, integrasi e proteasi. Hiv contiene le istruzioni per riprodursi codificate in un singolo filamento di Rna. La trascrittasi inversa traduce l’Rna in una doppia elica di Dna, che è il linguaggio che la cellula dell’uomo è in grado di comprendere. Il Dna prodotto dal virus si integra poi in quello della cellula ospite: l’enzima che dirige questo passaggio cruciale è l’integrasi. A questo punto, il virus può rimanere latente, cioè nascosto nella cellula anche per molti anni. Oppure, può iniziare il processo di replicazione: la cellula legge, oltre al suo Dna, anche quello del virus e fabbrica il “kit di montaggio” per assemblare nuovi virioni. La proteasi, infine, taglia nella misura e nella forma appropriata i mattoni che andranno a costituire il nuovo virus.

Tutti questi passaggi, come vedremo, sono bloccati dai farmaci antiretrovirali.

 

Hiv attacca principalmente i linfociti T CD4+, cioè i linfociti T helper che presentano sulla loro superficie il recettore CD4. Hiv distrugge i linfociti T CD4+ in tre modi: uccidendo direttamente le cellule infettate, inducendole al “suicidio” (apoptosi), “assoldando un killer”, cioè facendole attaccare da un’altra classe di linfociti, i CD8. I CD4 sono attori essenziali dell’immunità cellulo-mediata: quando vengono meno, l’organismo resta indifeso contro gli attacchi di virus, batteri, funghi, protozoi. Quindi, infezioni che in condizioni normali sarebbero presto superate diventano fortemente invasive. Le più frequenti sono una ventina, e sono dovute a protozoi, come lo Pneumocistis Carinii, che colpisce il polmone dando pneumocistosi, o il Toxoplasma Gondii, che attacca occhio e cervello e raramente il polmone; a lieviti, come la candida, che colpisce bocca ed esofago; a batteri, come il micobatterio della tubercolosi; o a virus come l’Herpes o il Citomegalovirus. Il primo sintomo della sindrome, infatti, è, spesso, una polmonite o la candidosi orale (mughetto).

L’infezione da Hiv provoca una progressiva diminuzione dei Cd4 e un aumento della carica virale nel sangue. L’infezione evolve attraverso quattro stadi: incubazione, infezione acuta, stadio di latenza e Aids conclamato. L’incubazione, asintomatica, ha una durata dalle due alle quattro settimane. L’infezione acuta, che dura circa un mese, provoca sintomi molto comuni, come febbricola, ingrossamento dei linfonodi, mal di gola, dolori muscolari. Lo stadio di latenza è nuovamente asintomatico, e può durare da due settimane ad oltre venti anni. L’Aids è la malattia conclamata, che si manifesta con varie infezioni opportunistiche. La terapia somministrata prima dello stadio di Aids può ritardare o addirittura impedire lo sviluppo della sindrome: per questo è importante la diagnosi precoce.   

 

Il virus è presente nel sangue e, con una carica virale sufficiente a trasmettere l’infezione, nel liquido seminale e nelle secrezioni vaginali. L’infezione, quindi, può essere trasmessa in tre modi: per via ematica, con trasfusioni o scambio di siringhe, per via sessuale, per via verticale madre-figlio durante il parto. Come già detto, oggi la via principale di infezione è oggi quella sessuale, ed in particolare eterosessuale.

 

M. Molinari

La nuova molecola, scoperta nei laboratori dell’IRBM, agisce come inibitore dell’integrasi

 

 Si chiama raltegravir, ed è un successo tutto italiano, il capostipite di una nuova classe di farmaci contro l’HIV, il virus che provoca l’AIDS: gli inibitori dell’integrasi. La molecola, infatti, è stata individuata e purificata nei laboratori dell’Istituto Ricerche di Biologia Molecolare “Pietro Angeletti” (IRBM) di Pomezia. Italiani sono i ricercatori che l’hanno messa a punto, i medici che hanno condotto la sperimentazione al San Raffaele di Milano, persino il primo paziente su cui è stato provato. Raltegravir, che da pochi giorni è disponibile negli ospedali italiani per i pazienti che abbiano fallito altre terapie, è un farmaco innovativo, efficace e ben tollerato.

 

 E’ innovativo in quanto ha un meccanismo d’azione completamente diverso da quello degli altri farmaci anti HIV. Il virus, una volta entrato nella cellula, ha bisogno, per replicarsi, di tre enzimi chiave: trascrittasi inversa, integrasi e proteasi. HIV è un virus molto semplice, con le istruzioni per riprodursi codificate in un singolo filamento di RNA. La trascrittasi inversa traduce l’RNA in una doppia elica di DNA, che è il linguaggio che la cellula dell’uomo è in grado di comprendere. Il DNA prodotto dal virus si integra poi in quello della cellula ospite: l’enzima che dirige questo passaggio cruciale è proprio l’integrasi. A questo punto, la cellula legge, oltre al suo DNA, anche quello del virus e fabbrica il “kit di montaggio” per assemblare nuovi virioni. La proteasi, infine, taglia nella misura e nella forma appropriata i mattoni che andranno a costituire il nuovo virus.

 I farmaci sinora usati erano inibitori della proteasi e inibitori, nucleosidici o non-nucleosidici, della trascrittasi inversa. Altri farmaci disponibili sono un inibitore della fusione e un antagonista dell’entrata, che impediscono al virus di penetrare nei linfociti CD4+ sani.

Grazie al suo meccanismo di azione innovativo, raltegravir è attivo sui ceppi di HIV resistenti agli altri farmaci. Inserendolo in terapia insieme agli altri medicinali, tutta la multiterapia diventa nuova per il virus ed è più difficile che si sviluppi una resistenza.

 

 Raltegravir è, inoltre, un farmaco efficace: abbassa rapidamente la carica virale portandola al di sotto delle 50 copie di virus per ml e alza la conta dei linfociti. Una volta integrato nel patrimonio genetico della cellula, il DNA virale costituisce un serbatoio occulto di virus che può essere eliminato solo dopo 50-60 anni, con la morte della cellula stessa: impedendo questo passaggio si limita la capacità di HIV di replicarsi, infettare nuove cellule e rimanere latente nell’organismo. Affinché possa funzionare, però, è essenziale che il paziente rimanga sempre sotto copertura: l’aderenza deve essere vicina al 100%. La formulazione registrata è con posologia di due somministrazioni al giorno, ma si sta studiando quella “one a day”.

 

Infine, non ha i pesanti effetti collaterali degli altri farmaci anti –AIDS:  rispetto al placebo, cioè un medicamento inerte, entrambi somministrati insieme ad altri rimedi, si è rivelato molto più efficace (circa il doppio) ma ugualmente ben tollerato. Inoltre, gli altri anti-HIV per poter essere attivi devono essere tutti metabolizzati per ossidazione, quindi interferiscono tra loro. Vanno allora protetti dagli altri medicinali tramite la somministrazione di un “booster”, un “attivatore”, che, se da un lato garantisce livelli elevati e costanti di farmaco nel sangue, apporta anche effetti collaterali. Raltegravir è metabolizzato diversamente e non necessita del booster.

 

HIV e AIDS hanno ucciso 25 milioni di persone in tutto il mondo. Sono 35 milioni quelle che convivono con il virus. Ancora oggi, ogni 12 secondi un uomo contrae l’infezione da HIV, e ogni 15 secondi una persona muore di AIDS.

“E’ cambiato il target del paziente che scopre di avere l’AIDS” afferma Stefano Vella, direttore del Dipartimento del farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità. “Non è più un tossicodipendente o un omosessuale, ma sempre più spesso una persona di 40 anni, eterosessuale, che arriva tardi alla diagnosi perché ritiene di non aver avuto rapporti a rischio”. Quindi, non esistono più “categorie”, ma “comportamenti” a rischio, e la malattia è diventata a trasmissione prevalentemente sessuale, e tra eterosessuali, visto che colpisce in uguale misura uomini e donne. “Il ritardo nella diagnosi costituisce un problema terapeutico, perché spesso la malattia è in stadio così avanzato da non essere curabile. Oggi, grazie ai nuovi farmaci, siamo in grado di recuperare anche questo tipo di pazienti”.

“L’aspettativa di vita di un sieropositivo è oggi di oltre 30 anni” gli fa eco Rosaria Iardino, Presidente del Network Italiano Persone Sieropositive. “Ma c’è un gap importante tra quantità e qualità della vita. Vivere con l’HIV è comunque diverso: per l’assunzione quotidiana di farmaci, i loro effetti collaterali,  le discriminazioni lavorative e sociali. Non dobbiamo perciò abbassare la guardia”.

 

 

Michela Molinari

XIX GIORNATA MONDIALE PER LA LOTTA ALL’AIDS

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A 26 anni dalla scoperta dei primi casi di infezione, si celebra oggi la XIX giornata dedicata alla lotta all’Aids. Il messaggio è di non abbassare la guardia e di uscire allo scoperto. Perché di Aids si continua a morire e il virus dilaga, soprattutto nelle regioni povere del mondo. Essere malati non deve rappresentare un motivo di discriminazione, ma un modo per sensibilizzare la gente ed evitare più diffusi contagi. Per questo il tema centrale per il prossimo anno sarà “leadership”, che fa seguito a quello della “responsabilità” che ha caratterizzato l’anno passato. I governi e le organizzazioni dovranno impegnarsi a mantenere il tema della lotta all’AIDS ai primi posti nelle loro agende. Ma ciascuno, dai malati ai familiari, alla gente comune, dovrà sentirsi responsabile.

Nel 1988, anno della prima giornata celebrativa, la gran parte dei nuovi casi si registrava principalmente negli Stati Uniti. Oggi il virus dell’HIV è presente in tutti i paesi. Dai dati presentati a novembre nel rapporto dell’Unaids, l’organizzazione mondiale che si occupa della malattia, 33,2 milioni sono i sieropositivi e i malati nel mondo, di cui circa la metà sono donne e 2,5 milioni bambini. 2,5 milioni sono anche i nuovi casi registrati nel 2007, durante il quale 2,1 milioni di persone, tra cui 330mila bambini sotto i 15 anni, sono morte a causa di questa malattia. Troppe le vittime, 5.700 ogni giorno, per un virus che può essere facilmente circoscritto usando semplici strumenti di prevenzione.

Ed è proprio grazie alla prevenzione che si sono visti finalmente dei cambiamenti positivi, soprattutto in molti paesi dell’Africa. Sebbene sia ancora la zona sub-sahariana la regione dove si registrano il maggior numero dei nuovi casi, grazie alle campagne portate avanti dalle autorità e agli sforzi delle organizzazioni religiose e no profit, in queste aree si è passati da 2,2 milioni di contagi del 2001 a 1,7 milioni dell’anno in corso. Inoltre, i farmaci antiretrovirali a disposizione aiutano nella cura, ma ancora i 2/3 dei malati non ne hanno accesso.

“L’epidemia ha raggiunto proporzioni globali perché il mondo ha aspettato troppo prima di agire in modo concreto. Anche se stiamo cominciando a fare dei progressi, c’è ancora una lunga strada da percorrere”, ha dichiarato Peter Piot, direttore esecutivo dell’Unaids, nel messaggio in occasione della giornata mondiale della lotta all’Aids.

di Sabina Mastrangelo

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